Tras su divorcio, Onetti regresa a Uruguay, aunque viaja de manera regular a Argentina, donde mantiene buenas relaciones. Durante estos años Onetti no deja de escribir pese a que no encuentra facilidades para publicar. En 1936 trata, sin éxito, de alistarse en las Brigadas Internacionales para participar en la Guerra Civil española.
A partir de 1939 comienza a trabajar para la revista Marcha y publica su primer libro, El pozo (1939). En 1941 pasa a formar parte de la Agencia Reuters y en 1950 publica La vida breve, considerada su mejor novela, libro fundacional de Santa María.
En 1975 decide fijar su residencia en Madrid alejándose de la dictadura militar instaurada en Uruguay. Sigue escribiendo y en 1980 es propuesto al Premio Nobel de Literatura. Ese mismo año recibe el más alto galardón de las letras hispanas: el Premio Cervantes. Además cosechó otros premios, como el Nacional de Literatura de Uruguay o el de la Crítica de Narrativa.
En 1993 se publicó su última novela: Cuando ya no importe, en la que cierra el universo creado alrededor de Santa María.
Onetti murió en Madrid en 1994.
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